난공불락 '알츠하이머'…억제하는 실마리 찾았다 [지금은 과학]

[아이뉴스24 정종오 기자] 국내 연구팀이 치료제가 없는 퇴행성 뇌질환 알츠하이머병을 일으키는 독성 물질의 형성을 방해하는 억제제를 개발할 수 있는 실마리를 찾았다.

한국연구재단(이사장 홍원화)은 고려대 김준곤 교수, 최태수 교수 연구팀과 캘리포니아공대(California Institute of Technology, Caltech) 윌리엄 고다드 3세(William A. Goddard III) 교수 연구팀과 국제 공동연구를 통해 아밀로이드 베타 단백질의 잘못 접힘, 자가 응집 현상을 억제할 수 있는 펩타이드 응집 억제제를 설계하는 데 성공했다고 2일 발표했다.

아밀로이드 베타는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 발견되는 병원성 섬유 응집체의 주성분 단백질이다. 잘못 접힌 아밀로이드 베타 단백질의 자가 응집 현상에 의해 병원성 섬유 응집체가 형성되며 독성을 나타내는 것으로 알려져 있다.

최근 알츠하이머병의 원인 물질을 표적으로 질병의 근본적 해결을 목표로 하는 치료제 개발 연구가 많아지면서 성공 사례도 늘어나고 있다.

오랜 기간 치료법을 개발하지 못했던 알츠하이머병 치료제 개발 단계에서의 핵심 표적이 아밀로이드 베타의 병원성 섬유 응집체라는 점이 확인됐다.

연구팀은 아밀로이드 베타 단백질의 구조적 특성을 체계적으로 분석, 잘못 접힌 구조로 인해 자가조립 현상이 일어나지 않도록 하는 펩타이드 억제제를 설계했다.

응집 억제를 위해선 높은 농도의 펩타이드 응집 억제제가 아밀로이드 베타 단백질보다 더 많이 존재해야 한다. 안정적 복합체 형성을 위한 구조 변화가 필요하다. 응집 억제가 제대로 된 힘을 발휘하려면 자물쇠의 홈과 열쇠의 돌기처럼 서로 모양이 잘 맞아야 한다.

아밀로이드 베타 단백질과 펩타이드 응집 억제제의 경우, 비정형의 구조를 갖고 있어 서로 결합하는 힘이 약했다.

이러한 한계점을 극복하기 위해 비정형 단백질 상태의 아밀로이드 베타 단백질과 안정적으로 복합체를 형성할 수 있도록 반 평행 베타 평판(antiparallel β–sheet) 구조의 형성을 유도했다.

그 결과 기존에 개발된 억제제보다 아밀로이드 베타 단백질의 병원성 섬유 응집체 형성이 감소하며 세포 독성이 크게 줄어드는 것을 확인할 수 있었다.

시험관 내 뇌혈관 장벽 통과 능력 평가와 혈장 안정성 평가 등에서 치료, 예방에 활용되기 적합한 성능을 보였다.

김준곤 교수는 “아밀로이드 베타 단백질의 구조적 특성을 규명해 안정적 복합체를 형성할 수 있는 펩타이드의 합리적 설계 방법을 제시했다”며 “이번 기술은 알츠하이머병 치료와 예방을 위한 치료제 개발 연구의 중요한 초석이 될 것”이라고 말했다.

연구 성과(논문명: Antiparallel β-Sheet as a Key Motif of Amyloid-β Inhibitor Designed via Topological Peptide Reprogramming)는 화학 분야 국제 학술지 ‘독일화학회지(Angewandte Chemie International Edition)’5월 22일자로 실렸다.